微生物限度不合格！神威藥業(yè)因1批次炒酸棗仁配方顆粒被國(guó)家藥監(jiān)局點(diǎn)名
國(guó)家藥品監(jiān)督管理局于2023年11月9日發(fā)布通告，指出神威藥業(yè)集團(tuán)有限公司（以下簡(jiǎn)稱(chēng)“神威藥業(yè)”）生產(chǎn)的1批次炒酸棗仁配方顆粒不符合規(guī)定。據(jù)浙江省食品藥品檢驗(yàn)研究院的檢驗(yàn)報(bào)告，該批次藥品存在微生物限度不合規(guī)的問(wèn)題。
在國(guó)家藥監(jiān)局的通告中，詳細(xì)闡述了此次事件的相關(guān)情況。經(jīng)浙江省食品藥品檢驗(yàn)研究院檢驗(yàn)，神威藥業(yè)生產(chǎn)的1批次炒酸棗仁配方顆粒的微生物限度項(xiàng)目未達(dá)到規(guī)定標(biāo)準(zhǔn)。
| 藥品名稱(chēng) | 標(biāo)示藥品生產(chǎn)企業(yè) | 批號(hào) | 規(guī)格 | 抽樣環(huán)節(jié) | 檢品來(lái)源 | 檢驗(yàn)依據(jù) | 檢驗(yàn)結(jié)論 | 不符合規(guī)定項(xiàng)目 | 檢驗(yàn)機(jī)構(gòu) |
| 炒酸棗仁配方顆粒 | 神威藥業(yè)集團(tuán)有限公司 | 221212P3 | 每1g配方顆粒相當(dāng)于飲片4g | 使用 | 廊坊市中醫(yī)醫(yī)院 | 國(guó)家藥品監(jiān)督管理局國(guó)家藥品標(biāo)準(zhǔn)YBZ-PFKL-2021166 | 不符合規(guī)定 | [檢查](微生物限度) | 浙江省食品藥品檢驗(yàn)研究院 |
對(duì)此，國(guó)家藥監(jiān)局已要求神威藥業(yè)和其他相關(guān)單位采取風(fēng)險(xiǎn)控制措施。對(duì)于不符合規(guī)定藥品，已要求相關(guān)企業(yè)和單位暫停銷(xiāo)售使用并召回。此外，國(guó)家藥監(jiān)局還要求相關(guān)省級(jí)藥品監(jiān)督管理部門(mén)依據(jù)《中華人民共和國(guó)藥品管理法》對(duì)相關(guān)企業(yè)和單位展開(kāi)調(diào)查。對(duì)不符合規(guī)定的原因進(jìn)行深入了解，并采取必要的整改措施。
微生物污染危害極大，保障藥品安全性至關(guān)重要
藥物微生物污染危害極大，輕則引起不良反應(yīng)，重則會(huì)致死亡。2018年，我國(guó)發(fā)生的“刺五加注射液事件”是微生物污染所致重大藥物安全事件，導(dǎo)致云南省紅河州第四人民醫(yī)院3名患者最后因循環(huán)衰竭搶救無(wú)效死亡，造成了極其惡劣的社會(huì)影響。調(diào)查結(jié)果為昆明特大暴雨造成庫(kù)存的刺五加注射液被雨水浸泡，使藥品受到細(xì)菌污染。
近年來(lái)，因微生物限度不合格召回藥品甚至處罰相關(guān)企業(yè)的事件也偶有發(fā)生。
2021年6月10日，國(guó)家藥監(jiān)局官網(wǎng)發(fā)布了關(guān)于16批次藥品不符合規(guī)定的通告。在16批次藥品當(dāng)中因微生物限度檢查不合格被召回的就有2批。
2020年12月7日，湖北省藥監(jiān)局發(fā)布行政處罰信息。湖北紐蘭藥業(yè)有限公司因生產(chǎn)的“葡萄糖酸鋅口服溶液”微生物限度項(xiàng)目不符合國(guó)家藥品標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定，依據(jù)《藥品管理法》(主席令第45號(hào))，沒(méi)收召回不合適藥品，處以罰款32884.80元，并沒(méi)收銷(xiāo)售違法產(chǎn)品的違法所得13826.00元。
同在2020年，12月9日，吉林省藥監(jiān)局也發(fā)布了對(duì)吉林一正藥業(yè)集團(tuán)有限公司的行政處罰信息。原因是吉林一正藥業(yè)集團(tuán)有限公司生產(chǎn)的復(fù)方顛茄氫氧化鋁片（批號(hào)：181132）微生物限度項(xiàng)目不符合規(guī)定，被認(rèn)定為劣藥。依據(jù)《行政處罰法》和《中華人民共和國(guó)藥品管理法》相關(guān)規(guī)定，沒(méi)收召回不合適藥品，并處以329284.00元罰款。
《中華人民共和國(guó)藥品管理法》中規(guī)定了可以被認(rèn)定為劣藥的情形：
（一）藥品成份的含量不符合國(guó)家藥品標(biāo)準(zhǔn)；
（二）被污染的藥品；
（三）未標(biāo)明或者更改有效期的藥品；
（四）未注明或者更改產(chǎn)品批號(hào)的藥品；
（五）超過(guò)有效期的藥品；
（六）擅自添加防腐劑、輔料的藥品；
（七）其他不符合藥品標(biāo)準(zhǔn)的藥品。
微生物限度檢測(cè)不合格屬于第七種情形，因而被認(rèn)定為劣藥。《中華人民共和國(guó)藥品管理法》對(duì)生產(chǎn)、銷(xiāo)售劣藥應(yīng)該承擔(dān)的法律責(zé)任也有明文規(guī)定，詳情請(qǐng)參照《中華人民共和國(guó)藥品管理法》。總之，藥品微生物限度檢測(cè)是極其重要的的問(wèn)題，藥品生產(chǎn)過(guò)程中務(wù)必保障藥品的安全性。
《中國(guó)藥典》中規(guī)定了非無(wú)菌藥品微生物限度標(biāo)準(zhǔn)
非無(wú)菌藥品的微生物限度標(biāo)準(zhǔn)是基于藥品的給藥途徑和對(duì)患者健康潛在的危害以及藥品的特殊性而制訂的。藥品生產(chǎn)、貯存、銷(xiāo)售過(guò)程中的檢驗(yàn)，藥用原料、輔料、中藥提取物及中藥飲片的檢驗(yàn)，新藥標(biāo)準(zhǔn)制訂，進(jìn)口藥品標(biāo)準(zhǔn)復(fù)核，考察藥品質(zhì)量及仲裁等，除另有規(guī)定外，其微生物限度均以本標(biāo)準(zhǔn)為依據(jù)。
1.制劑通則、品種項(xiàng)下要求無(wú)菌的及標(biāo)示無(wú)菌的制劑和原輔料
應(yīng)符合無(wú)菌檢查法規(guī)定。
2.用于手術(shù)、嚴(yán)重?zé)齻?yán)重創(chuàng)傷的局部給藥制劑
應(yīng)符合無(wú)菌檢查法規(guī)定。
3.非無(wú)菌化學(xué)藥品制劑、生物制品制劑、不含藥材原粉的中藥制劑的微生物限度標(biāo)準(zhǔn)見(jiàn)表2。
表2 非無(wú)菌化學(xué)藥品制劑、生物制品制劑、不含藥材原粉的中藥制劑的微生物限度標(biāo)準(zhǔn)
| 給藥途徑 | 需氧菌總數(shù)(cfu/g、cfu/ml或cfu/10cm2) | 霉菌和酵母菌總數(shù)(cfu/g、cfu/ml或cfu/10cm2) | 控制菌 |
口服給藥Φ 固體制劑 液體及半固體制劑 | 103 102 | 102 101 | 不得檢出大腸埃希菌(1g或1ml)；含臟器提取物的制劑還不得檢出沙門(mén)菌(10g或10ml) |
口腔黏膜給藥制劑 齒齦給藥制劑 鼻用制劑 | 102 | 101 | 不得檢出大腸埃希菌、金黃色葡萄球菌、銅綠假單胞菌(1g、1ml或10cm2) |
耳用制劑 皮膚給藥制劑 | 102 | 101 | 不得檢出金黃色葡萄球菌、銅綠假單胞菌(1g、1ml或10cm2) |
| 呼吸道吸入給藥制劑 | 102 | 101 | 不得檢出大腸埃希菌、金黃色葡萄球菌、銅綠假單胞菌、耐膽鹽革蘭陰性菌(1g或1ml) |
| 陰道、尿道給藥制劑 | 102 | 101 | 不得檢出金黃色葡萄球菌、銅綠假單胞菌、白色念珠菌(1g、1ml或10cm2)；中藥制劑還不得檢出梭菌(1g、1ml或10cm2) |
直腸給藥 固體及半固體制劑 液體制劑 | 103 102 | 102 102 | 不得檢出金黃色葡萄球菌、銅綠假單胞菌(1g或1ml) |
| 其他局部給藥制劑 | 102 | 102 | 不得檢出金黃色葡萄球菌、銅綠假單胞菌(1g、1ml或10cm2) |
注:①化學(xué)藥品制劑和生物制品制劑若含有未經(jīng)提取的動(dòng)植物來(lái)源的成分及礦物質(zhì)，還不得檢出沙門(mén)菌(10g或10ml)。
4.非無(wú)菌含藥材原粉的中藥制劑的微生物限度標(biāo)準(zhǔn)見(jiàn)表3。
表3 非無(wú)菌含藥材原粉的中藥制劑的微生物限度標(biāo)準(zhǔn)
| 給藥途徑 | 需氧菌總數(shù)(cfu/g、cfu/ml或cfu/10cm2) | 霉菌和酵母菌總數(shù)(cfu/g、cfu/ml或cfu/10cm2) | 控制菌 |
固體口服給藥制劑 不含豆豉、神曲等發(fā)酵原粉 含豆豉、神曲等發(fā)酵原粉 | 104(丸劑3×104) 105 | 102 5×102 | 不得檢出大腸埃希菌(1g)；不得檢出沙門(mén)菌(10g)；耐膽鹽革蘭陰性菌應(yīng)小于102cfu(lg) |
液體及半固體口服給藥制劑 不含豆豉、神曲等發(fā)酵原粉 含豆豉、神曲等發(fā)酵原粉 | 5×102 103 | 102 102 | 不得檢出大腸埃希菌(1g或1ml)；不得檢出沙門(mén)菌(10g或10ml)；耐膽鹽革蘭陰性菌應(yīng)小于101cfu(1g或1ml) |
固體局部給藥制劑 用于表皮或黏膜不完整 用于表皮或黏膜完整 | 103 104 | 102 102 | 不得檢出金黃色葡萄球菌、銅綠假單胞菌(1g或10cm2)；陰道、尿道給藥制劑還不得檢出白色念珠菌、梭菌(1g或10cm2) |
液體及半固體局部給藥制劑 用于表皮或黏膜不完整 用于表皮或黏膜完整 | 102 102 | 102 102 | 不得檢出金黃色葡萄球菌、銅綠假單胞菌(1g或1ml)；陰道、尿道給藥制劑還不得檢出白色念珠菌、梭菌(1g或1ml) |
5.非無(wú)菌藥用原料及輔料的微生物限度標(biāo)準(zhǔn)見(jiàn)表4。
表4 非無(wú)菌藥用原料及輔料的微生物限度標(biāo)準(zhǔn)
| 需氧菌總數(shù)(cfu/g或cfu/ml) | 霉菌和酵母菌總數(shù)(cfu/g或cfu/ml) | 控制菌 | |
| 藥用原料及輔料 | 103 | 102 |
注:*未做統(tǒng)一規(guī)定。
6.中藥提取物及中藥飲片的微生物限度標(biāo)準(zhǔn)見(jiàn)表5。
表5 中藥提取物及中藥飲片的微生物限度標(biāo)準(zhǔn)
| 需氧菌總數(shù)(cfu/g或cfu/ml) | 霉菌和酵母菌總數(shù)(cfu/g或cfu/ml) | 控制菌 | |
| 中藥提取物 | 103 | 102 | |
| 直接口服及泡服飲片 | 105 | 103 | 不得檢出大腸埃希菌(1g或1ml)；不得檢出沙門(mén)菌(10g或1ml)；耐膽鹽革蘭陰性菌應(yīng)小于104cfu(1g或1ml) |
注:*未做統(tǒng)一規(guī)定。
7.有兼用途徑的制劑
應(yīng)符合各給藥途徑的標(biāo)準(zhǔn)。
8.除中藥飲片外，非無(wú)菌藥品的需氧菌總數(shù)、霉菌和酵母菌總數(shù)照“非無(wú)菌產(chǎn)品微生物限度檢查：微生物計(jì)數(shù)法”檢查；非無(wú)菌藥品的控制菌照“非無(wú)菌產(chǎn)品微生物限度檢查：控制菌檢查法”檢查。各品種項(xiàng)下規(guī)定的需氧菌總數(shù)、霉菌和酵母菌總數(shù)標(biāo)準(zhǔn)解釋如下：
101cfu：可接受的最大菌數(shù)為20；
102cfu：可接受的最大菌數(shù)為200；
103cfu：可接受的最大菌數(shù)為2000；依此類(lèi)推。
中藥飲片的需氧菌總數(shù)、霉菌和酵母菌總數(shù)及控制菌檢查照“中藥飲片微生物限度檢查法”（通則1108）檢查；各品種項(xiàng)下規(guī)定的需氧菌總數(shù)、霉菌和酵母菌總數(shù)標(biāo)準(zhǔn)解釋如下：
101cfu：可接受的最大菌數(shù)為50；
102cfu：可接受的最大菌數(shù)為500；
103cfu：可接受的最大菌數(shù)為5000；
104cfu：可接受的最大菌數(shù)為50000；依此類(lèi)推。
9.本限度標(biāo)準(zhǔn)所列的控制菌對(duì)于控制某些藥品的微生物質(zhì)量可能并不全面，因此，對(duì)于原料、輔料及某些特定的制劑，根據(jù)原輔料及其制劑的特性和用途、制劑的生產(chǎn)工藝等因素，可能還需檢查其他具有潛在危害的微生物。
10.除了本限度標(biāo)準(zhǔn)所列的控制菌外，藥品中若檢出其他可能具有潛在危害性的微生物，應(yīng)從以下方面進(jìn)行評(píng)估。
藥品的給藥途徑：給藥途徑不同，其危害不同；
藥品的特性：藥品是否促進(jìn)微生物生長(zhǎng)，或者藥品是否有足夠的抑制微生物生長(zhǎng)能力；
藥品的使用方法；
用藥人群：用藥人群不同，如新生兒、嬰幼兒及體弱者，風(fēng)險(xiǎn)可能不同；
患者使用免疫抑制劑和甾體類(lèi)固醇激素等藥品的情況；
存在疾病、傷殘和器官損傷；等等。
11.當(dāng)進(jìn)行上述相關(guān)因素的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估時(shí)，評(píng)估人員應(yīng)經(jīng)過(guò)微生物學(xué)和微生物數(shù)據(jù)分析等方面的專(zhuān)業(yè)知識(shí)培訓(xùn)。評(píng)估原輔料微生物質(zhì)量時(shí)，應(yīng)考慮相應(yīng)制劑的生產(chǎn)工藝、現(xiàn)有的檢測(cè)技術(shù)及原輔料符合該標(biāo)準(zhǔn)的必要性。
在本次通告中，國(guó)家藥監(jiān)局還在附件當(dāng)中發(fā)布了“不符合規(guī)定項(xiàng)目小知識(shí)”。附件中稱(chēng)，微生物限度系對(duì)非直接進(jìn)入人體內(nèi)環(huán)境的藥物制劑的微生物控制要求，微生物限度分為計(jì)數(shù)檢查和控制菌檢查兩部分。《中國(guó)藥典》對(duì)此兩項(xiàng)方法有詳細(xì)的規(guī)定：
微生物計(jì)數(shù)法
微生物計(jì)數(shù)法系用于能在有氧條件下生長(zhǎng)的嗜溫細(xì)菌和真菌的計(jì)數(shù)。各品種項(xiàng)下規(guī)定的微生物限度標(biāo)準(zhǔn)解釋如下：
101cfu：可接受的最大菌數(shù)為20；
102cfu：可接受的最大菌數(shù)為200；
103cfu：可接受的最大菌數(shù)為2000，依此類(lèi)推。
若供試品的需氧菌總數(shù)、霉菌和酵母菌總數(shù)的檢查結(jié)果均符合該品種項(xiàng)下的規(guī)定，判供試品符合規(guī)定；若其中任何一項(xiàng)不符合該品種項(xiàng)下的規(guī)定，判供試品不符合規(guī)定。
控制菌檢查法
控制菌檢查法系用于在規(guī)定的試驗(yàn)條件下，檢查供試品中是否存在特定的微生物。對(duì)于不同的菌種有著不同的檢測(cè)方法。詳細(xì)情況請(qǐng)查看《中國(guó)藥典》。
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