奧密克戎BA.5的R0值為18？中國最該做什么？
分析一個奧密克戎亞株的傳播速度與致病力，必須要考慮是在有著什么樣免疫特征的人群里來觀察此事。從這一角度來看，不管是BA.1、BA.5還是未來的“BA.100”，中國面對的最大挑戰不是它們之間的細微差異，而是這種一直持續存在的威脅。因此，中國的應對方案不應該糾結于奧密克戎亞株間的細微差別，而應著眼于問題的關鍵——人群免疫背景。
西安、北京、上海先后出現了新冠奧密克戎亞株BA.5感染病例。該亞株也是目前全球新增感染的主流突變株，在多個國家已經或正在引起一波新的疫情。隨著BA.5在中國的出現，我們自然非常關注這個亞株是否會給中國的防疫帶來新的挑戰。網上還流傳著BA.5傳染性更強，致病性也有增加的說法。這些說法是否正確呢？BA.5在國際上的威脅是怎么樣的？它對中國的防疫又意味著什么？
BA.5延續了奧密克戎的 “進化”
自從2021年底奧密克戎突變株橫空出世，取代上一個主流突變株德爾塔以來，新冠疫情就成了奧密克戎各亞株的家族 “內斗”。2022年1月，我們還驚嘆于奧密克戎BA.1亞株在美國創下了單日新增感染破百萬的記錄；到了2月香港疫情暴發時，主流毒株已經成了BA.2；而在美國更是在半年里經歷了奧密克戎亞株的多輪演替 [1]。
圖1 美國半年來主流突變株的演變
上圖可以看到在大約半年時間里，已有四個奧密克戎亞株先后成為美國的主流突變株（BA.4與BA.5在刺突蛋白上的突變一致，一般放在一起考慮），演替速率非常驚人。
不過值得注意的是，這半年多來奧密克戎各亞株的演替與以往新冠主流突變株的更替有很大區別，我們解析評估這些主流突變株更替的角度也需要轉變。
如果看世界衛生組織（WHO）定義的所有令人擔憂的新冠突變株（VOC）間的進化關系 [2]：
圖2 各VOC的進化關系
到奧密克戎出現時，所有的VOC在進化上是平行關系。具體說來，阿爾法因其超越原始株的傳播速度在2021年春成為全世界主導，而與阿爾法平行的的德爾塔因為比阿爾法傳播速度更快，又取代了阿爾法，最后取代德爾塔的奧密克戎仍然是與德爾塔平行演化的?？稍趭W密克戎之后，各亞株間的取代出現了 “青出于藍” 的特點，像BA.2.12.1以及BA.4/5都是出自BA.2支系。
為何會出現這樣的轉變？如果我們比較幾個更迭主流病毒株位置的奧密克戎亞株，會發現它們的差異主要在免疫逃逸上。實際上從奧密克戎取代德爾塔開始，免疫逃逸上的新特點就成了主流病毒株更替中不可忽視的影響因素。像謝曉亮研究組最近發表在《自然》上的研究顯示B1.2.12.1以及BA.4/5突變株對BA.1感染形成的免疫反應有顯著逃逸 [3]。而美國哥倫比亞大學的何大一研究組也發現，BA.2.12.1對BA.2已經有免疫逃逸，而BA.4/5對BA.2的免疫逃逸更嚴重 [4]。亞株間的這些免疫逃逸特征差異能追溯到每個亞株在刺突蛋白上的不同突變，即奧密克戎在演化過程中刺突蛋白上的一些差異導致了各亞株的免疫逃逸有新的改變。而這些免疫逃逸上的新特征往往是亞株取得競爭優勢、成為主流病毒株的關鍵因素 [2]。
為什么免疫逃逸成了奧密克戎亞株演替——也是現今主流突變株更替的關鍵？因為進入2022年后，新冠病毒面對的人群已經與2020甚至2021年有了很大不同。全世界很多人已經通過疫苗接種或自然感染獲得了一定的免疫防護。特別是奧密克戎BA.1出現時，由于其驚人的傳播速度在全球造成大量感染。想成為下一個新冠主流病毒株，突變株光有自身傳播能力強是不夠的，還要能突破之前的免疫屏障——很大一部分還是上一個主流突變株建立起來的免疫屏障。
這種免疫逃逸的演化是奧密克戎成為主流后的一個新冠演化特征，BA.4/5占據主導是這一特征的延續。我們考慮BA.4/5的威脅時也要基于免疫逃逸這一特征。此外，病原體的免疫逃逸不是一個孤立存在，都是針對具體的人群免疫背景而言。比如我們說BA.5對BA.1有免疫逃逸，這只有在人群具備對BA.1的免疫背景下才有意義（如過往感染獲得的免疫保護）。如果一個人群的免疫背景更接近原始病毒株，那么再討論BA.5對BA.1的逃逸就意義有限了。
因此，在奧密克戎各亞株不斷更替的今天，我們分析這些亞株的影響一定要結合病毒株本身的免疫逃逸特征與具體人群的免疫背景。
為什么不能說BA.5的R0值有18？
當新冠主流突變株更替中免疫逃逸的重要性越來越明顯時，我們對于病毒傳播力、致病性的一些評估也要有相應的調整，或者說考慮的維度需要有改變。
以傳播力為例，網上有稱BA.5的R0值是18，達到了麻疹水平，成了史上傳播力最強的病原體。這一說法有很大的問題。該說法來源于國外一些新聞報道中以一些國家奧密克戎亞株間的傳播速度比較，推導而得。比如BA.2在一個國家比BA.1傳播快1.4倍，BA.2的R0就是BA.1的1.4倍，BA.4/5比BA.2傳播更快，就繼續乘上傳播的優勢倍數。這樣一來，這些亞株的R0值自然是一個比一個可怕。
可R0值不是這么算的。R0，即基本傳染數，是指對某病原體沒有任何免疫基礎，包括自然免疫或疫苗接種誘導的免疫防護，也沒有任何防疫的介入下，平均一個病例可以導致多少個感染病例。R0與傳播方式、人與人之間的接觸程度以及傳染期時長等都有關，一般是通過復雜的數學模型估計而得。
在現實中，當一個國家或地區某個毒株的傳播速度比另一個更快時，原因是什么？不一定是R0上有很大區別，或者這一個毒株自身的傳播能力就高過那一個。就BA.4/5而言，很可能是前一個亞株如BA.2已經造成了大量感染，人群對該亞株的免疫水平較高，易感人群少了；而BA.4/5亞株對BA.2亞株有免疫逃逸，它在此刻易感人群很多，這才使其具有明顯的傳播優勢。
也就是說，我們現在分析一個奧密克戎亞株的傳播速度，必須要考慮這是在什么樣的人群，即對應著特定的免疫背景里觀察到的。類似的，討論一個突變株的致病性也不能離開人群的免疫特征。
一篇來自日本研究人員的預印版論文顯示，在倉鼠模型中，BA.5亞株的致病性相對BA.2亞株更高 [5]。這一發現也是網上不少說BA.5致病能力更強的基礎?？墒窃谌蚪^大部分人接種過疫苗或經歷過自然感染的今天，人群免疫水平對新冠致病性的影響是非常大的，而這并沒有被日本的這項研究涵蓋。
像南非的一篇預印版論文顯示BA.4/5在當地造成的一波疫情中，重癥風險沒有比過往奧密克戎疫情更高，死亡率還稍低 [6]。葡萄牙也是受BA.5沖擊較嚴重的國家，不過住院率與死亡率也是與當地2022年初BA.1疫情接近 [7]。
歐美為何擔憂BA.5？
在BA.5進入中國前，它已經在多個國家成為主流突變株，特別是在歐美大有引發新一波疫情的趨勢。國外也有很多科學家、公衛人員分析討論BA.5的潛在影響。不過在參考借鑒這些國際分析時，我們要注意其對應的往往是國外的人群免疫背景，未必與中國的情況相符。
除中國內地外，其他國家地區幾乎都經歷過奧密克戎亞株的暴發，這造成中外在人群免疫背景的差異非常大。以歐美發達國家為例，當地的免疫背景基本是疫苗接種+大量奧密克戎BA.1感染+部分奧密克戎BA.2感染以及過往其他突變株感染，自然感染與疫苗接種也有一定重合。
為什么歐美國家很多報道都說BA.4/5可能帶來嚴峻挑戰？因為這些國家里人群自然免疫那部分很多來自BA.1或BA.2。可BA.4/5對BA.1以及BA.2有免疫逃逸，過往BA.1或BA.2自然感染帶來的免疫防護對BA.4/5就不那么有效了。
從易感人群角度考慮，如美國因BA.1感染了很多人，憑借這些自然免疫，BA.1的易感人群很少，這也是為什么年初一個非常陡峭的奧密克戎高峰過后，感染人數大幅下降。但如今面對BA.4/5，易感人群又突然變多了。從一些研究看，如果是接種過疫苗的BA.1突破性感染，獲得的免疫保護還是比較廣譜的，對BA.4/5也有相對較高的中和抗體 [8]：
圖3 BA.1突破性感染與普通BA.1感染后對奧密克戎BA.1、BA.4與BA.5的中和抗體滴度比較
可未接種疫苗僅感染過BA.1就不行。像美國屬于疫苗猶豫比較嚴重的國家，接種率不是那么高，BA.4/5就很有可能造成一波新的感染高峰。
不過，BA.5在這些國家是否會增加重癥的風險，目前還很難說。理論上來說，新冠突變株免疫逃逸帶來的更明顯影響是防感染與防輕癥的免疫保護下降，防重癥會更穩定。但還要考慮自然感染是否存在更大的個體差異。
美國疾控中心（CDC）就關注到今年6月，老年人的新冠死亡率相較其它年齡段出現了抬頭的趨勢 [9]：
圖4 近期美國老年人中新冠死亡率較其它人群有上升趨勢
結合疫苗以及自然感染帶來的防護隨時間可能出現下降，老年人中開始有這樣的趨勢自然也讓歐美各國更為警惕。
總的來說，國外認為BA.4/5是很大一個挑戰，是由于在它們的人群免疫背景下，BA.5憑著對BA.1以及BA.2的免疫逃逸很有可能再度引起一波感染，這波感染是否會導致更多的重癥、死亡，即后果嚴重程度上目前也存在不確定性。為此它們必須要警惕。
中國的處境及如何應對
那么，BA.5對中國的威脅會是怎樣的呢？能不能直接套用國外的評估呢？明顯不能。歐美說到底是擔心BA.5對BA.1或BA.2的免疫逃逸會帶來的影響。中國有多少BA.1或BA.2的自然感染？除去上海疫情導致的約60萬感染，基本就沒了。在這種情況下，BA.5對比BA.1或BA.2這些過往的奧密克戎亞株，還有什么特別的呢？
評估BA.5對中國的威脅，我們必須先搞清楚國內的免疫背景。中國絕大部分人接種了兩針或三針滅活疫苗，有些人第三針是混打了重組蛋白或腺病毒疫苗。這是一個非常單純的免疫背景。這個背景面對幾個不同的奧密克戎亞株，應該說都是差不多的。參考最近高福院士研究組最近在《新英格蘭醫學雜志》上發的一篇論文，里面比較了中國疫苗對奧密克戎幾個亞株的免疫反應 [10]：
圖5 國內不同疫苗接種對原始病毒株以及奧密克戎BA.2下各支系的中和抗體滴度
無論是三針滅活疫苗（第三針為增強針），還是三針ZF2001重組蛋白疫苗（該疫苗基礎免疫即為三針），亦或是兩針滅活疫苗基礎上混打重組蛋白疫苗增強針，對奧密克戎BA.2、BA.2.12.1以及BA.4/5的中和抗體滴度都在較低水平。還需注意，試驗里的中和抗體檢測是在接種第三針后一個月，一般認為是抗體的峰值，隨時間推移其數值可能會進一步下降。
參考這一結果，可以這么說：對于中國的人群免疫背景來說，任何一個奧密克戎亞株包括新輸入的BA.5，都有較顯著的免疫逃逸。面對這些亞株，中國人群的免疫背景都面臨較大的挑戰，這一共性遠遠超出了奧密克戎各亞株之間的差異。
各突變株之間的免疫逃逸還能用所占的抗原位置來衡量，我們也能借此來分析中外不同的免疫背景，面對BA.5時的區別 [8]：
圖6 不同突變株的抗原識別位點距離
對于國外經歷過大量BA.1感染的地區，BA.4/5帶來的挑戰是BA.4/5對BA.1有明顯免疫逃逸——上圖中BA.1到BA.4的距離明顯源于BA.1與BA.2的距離。而中國的免疫背景從疫苗接種效果看更接近于原始病毒株（WT）的位置，距離幾個奧密克戎亞株都比較遠（紅色箭頭），可以說這些亞株間的差異對中國的免疫背景可以忽略不計。
因此，BA.5對于中國防疫來說是很大的挑戰。但這種挑戰不是因為BA.5與過往奧密克戎亞株間存在差異，實際上從BA.1起，任何一個奧密克戎亞株對我們的挑戰都是一樣的。
更需警惕的是，BA.5只是今天的主流突變株，而不是最后一個新冠突變株。以后完全有可能出現新的突變株取代BA.5位置。下一個突變株極有可能是一樣傳播力很強，免疫逃逸又有新特征（如能逃逸BA.5）的病毒株。這下一個突變株對我們的威脅也不太可能與BA.5有大變化。
不管是BA.1、BA.5還是未來的 “BA.100”，中國面對的最大挑戰不是它們之間的細微差異，而是這種一直持續存在的威脅。因此，中國的應對方案不應該糾結于奧密克戎亞株間的細微差別，而應著眼于問題的關鍵——人群免疫背景。
我們需要做的是優化人群的免疫背景，提升疫苗接種后對奧密克戎這類免疫逃逸嚴重的突變株的免疫識別。不僅是高福院士的研究，謝曉亮研究組的論文里同樣顯示三針滅活疫苗或者增強針混打重組蛋白疫苗ZF2001對奧密克戎各亞株的中和抗體滴度不高的問題。
高福研究組提出的一個潛在解決方法是延長ZF2001的第二針與第三針接種時間 [10]：
圖7 延長ZF2001第二針與第三針間隔后的中和抗體滴度
如果將第二針與第三針ZF2001接種間隔延長到4～6個月，最終對奧密克戎各亞株的中和抗體有大幅提高?？蓡栴}是這種接種方案大大延長了完成接種所需的時間，很可能讓接種人在很長時間內得不到足夠良好的保護。此外在第三針后4～7個月，奧密克戎各突變株的中和抗體滴度又大幅下降。這項研究中的受試者均為55歲以下的年輕人，老年人的免疫反應很可能更弱，這也是需要考慮的。
而且實際上，延長ZF2001間隔對大部分國人并不適用。截至5月7日中國完成全程接種比例已達88.74% [11]。迫切需要關注的應該是三針滅活疫苗以及兩針滅活加一針重組疫苗，這些國內最常見的加強免疫，對奧密克戎的免疫反應不佳的問題。對于那些增強針接種有一段時間的人，比如在3月時中國70歲以上老人有近40%已接種完增強針 [12]，這些人是否需要考慮第二針增強針？
如果沒有高效的疫苗，我們將很難優化中國的群體免疫背景，而在面對不斷更替的奧密克戎主流亞株時，這才是最大的風險。
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