一例尋常型天皰瘡合并獲得性血友病病例分析
病例介紹
患者男，78歲，因反復口腔潰瘍3個月，紅斑水皰泛發全身伴腰臀部及雙下肢大片瘀斑1月余入院。患者3個多月前（2013年10月）因感冒發熱出現口腔疼痛，進行性加重，并出現口腔潰瘍，遂至當地口腔醫院就診，給予口炎清顆粒及維生素B2片口服、康復新液含服治療，無效。繼之出現全口腔破潰，給予醋酸潑尼松20mg/d口服，隨后出現頸部紅斑丘疹，左眼紅腫疼痛，頭面、頸背、陰囊等部位出現紅斑水皰，破潰滲液。雙下肢及腰臀部出現血腫及瘀斑，在外院血液科就診（具體不詳），間接免疫熒光檢查天皰瘡抗體示棘細胞間 IgG1∶20網狀陽性，診斷為天皰瘡，凝血功能異常。予甲潑尼龍（最高60mg/d），輸注凝血因子等治療后，雙下肢及腰臀部血腫消退，出血好轉。為進一步診治天皰瘡入住我院（2014年1月25日）。患者及家族中無出血病史，2002年曾 行冠狀動脈搭橋手術，并長期口服抗血小板和活血化瘀藥 物，入我科前患者因腰臀部及雙下肢瘀斑已停用1月余。 皮膚科檢查：口唇黏膜、左眼瞼皮膚暗紅斑伴糜爛結痂，頭皮、軀干、四肢紅斑水皰，破潰露出糜爛面，部分結痂，生殖器、肛門部位黏膜糜爛，Nikolsky征陽性（圖1A、1B），腰臀部 及雙下肢大片青色瘀斑（圖1C）。手術切取右下腹紅斑水皰 行組織病理檢查，術后傷口滲血不止。急查血常規示血小板 在正常范圍；凝血功能檢查示活化部分凝血酶時間（APTT） 83.2s［參考值（24.5±10）s］，而凝血酶原時間（PT）和凝血酶 時間（TT）均在正常范圍；凝血因子檢查發現，因子Ⅷ促凝活 性為0.022（參考值0.60~1.50），因子Ⅷ抑制物滴度為0.9 Bethesda單位（參考值0）。抗核抗體及抗ENA抗體系列陰 性。右下腹部紅斑水皰組織病理檢查：表皮萎縮，表皮內水皰，皰底為基底細胞層，見棘刺松解細胞（圖2）。直接免疫 熒光檢查：表皮細胞間IgG和C3沉積；間接免疫熒光檢查：天皰瘡抗體棘細胞間IgG1∶20網狀陽性。胸部及全腹部CT平掃未見腫物。
圖1 患者臨床表現 1A：口唇、鼻腔黏膜糜爛結痂；1B：軀干散在紅斑、水皰、糜爛，部分結痂；1C：腰臀部大片瘀斑 圖2 右下腹紅斑水皰組織病理表皮內水皰,可見棘刺松解細胞
診斷
尋常型天皰瘡，血友病">獲得性血友病A。
治療
給予靜脈輸注新鮮冰凍血漿、重組人凝血因子Ⅷ（rFⅧ），同時注射甲潑尼龍40mg/d、免疫球蛋白5g/d連用5d。治療期間監測凝血功能：活檢術后第3天，APTT89.7s；第6天50.4s，傷口處滲血停止；第11天41.6s；第21天27.5s，降至正常范圍，因子Ⅷ活性達139.5%，恢復正常，血清因子Ⅷ抑制物滴度為0。同時患者皮損好轉，留下色素減退斑，大片瘀斑顏色變淡。改口服甲潑尼龍40mg/d出院。
討論
相對于先天性血友病A，獲得性血友病A是后天產生因子Ⅷ抗體，致因子Ⅷ活性降低而導致出血。50%以上的獲得性血友病A患者伴潛在疾病，包括自身免疫性疾病、實體瘤、淋巴細胞增生性惡性腫瘤和妊娠等。本例先出現自身免疫性疾病即尋常型天皰瘡，后出現皮下大片瘀斑出血，活檢處滲血不止。本例患者有冠狀動脈搭橋手術史，長期口 服抗血小板及活血化瘀藥物，在外院血液科住院1月余未能明確診斷。對于無自幼出血性疾病病史的患者，尤其是老年人和產后女性患者，如發生急性出血或者近期出現異常出血現象，凝血功能檢查發現僅有APTT時間顯著延長，而PT、TT正常，應考慮獲得性血友病A［1］。凝血功能試驗中APTT反映的是內源性凝血過程，主要涉及凝血因子Ⅷ、Ⅸ、Ⅺ、Ⅻ，但是體外 凝血試驗與體內凝血過程存在差異，僅出現APTT延長且臨 床上患者出現明顯的出血癥狀，通常提示因子Ⅷ和因子Ⅸ缺乏，其中最常見的是因子Ⅷ［2］。篩查試驗發現APTT升高，且不能被1∶1正常血漿所糾正，而PT、TT正常，提示存在抗體，進一步檢測因子Ⅷ活性降低，最后檢測出特異性抗體而明確 診斷為獲得性血友病A。抗凝血藥物可累及多種凝血因子活性，由其導致出血時查凝血功能可見PT、APTT均升高，且停藥或者使用藥物拮抗后可恢復。由于本病發病率極低，國內多數醫院并不常規開展特異性抗體檢測及血漿混合試驗，常給明確診斷帶來困難。該患者表現為APTT時間顯著延 長，而PT、TT正常，凝血因子Ⅷ活性顯著降低，因子Ⅷ抗凝物陽性，符合獲得性血友病A診斷。獲得性血友病A的治療包括止血和清除抗體。一線止血藥物是重組活性因子Ⅶ（rFⅦ）和活化的凝血酶原復合物（aPCCs），也可選人因子Ⅷ和去氨加壓素；如果一線藥物治療失敗可選擇免疫吸附和（或）血漿置換。清除抗體首選單用潑尼松1mg·kg?1·d?1，療程4~6周，或者聯用環磷酰胺1.5mg·kg?1·d?1，療程最多6周。二線治療推薦使用利妥昔單抗［1，3］。上述治療無效者也可考慮使用長春新堿、麥考酚酯和環孢素［4］。
參考文獻
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inhibitors:aguidelinefromUKHCDO［J］.BrJHaematol,2013,162（6）:758?773.
［4］中華醫學會血液學分會血栓與止血學組,中國血友病協作組.獲得性血友病A診斷與治療中國專家共識［J］.中華血液學雜 志,2014,35（6） :575?576.
